2025年3月3日，中国科学院深圳先进技术研究院刘陈立及中国科学院上海营养与健康研究所肖意传共同通讯在《Cell》发表题为“Bacterial immunotherapy leveraging IL-10R hysteresis for both phagocytosis evasion and tumor immunity revitalization”的研究论文，该研究证明利用IL-10R滞后作用的细菌免疫疗法用于逃避吞噬作用和肿瘤免疫恢复。
2025年3月3日，中国科学院深圳先进技术研究院刘陈立及中国科学院上海营养与健康研究所肖意传共同通讯在《Cell》发表题为“Bacterial immunotherapy leveraging IL-10R hysteresis for both phagocytosis evasion and tumor immunity revitalization”的研究论文，该研究证明利用IL-10R滞后作用的细菌免疫疗法用于逃避吞噬作用和肿瘤免疫恢复。
1. 研究背景与目标
该研究通过利用具有这种双重能力的工程沙门氏菌菌株，揭示了一个潜在的独特机制。具体来说，白介素-10受体(IL-10R)表达的滞后非线性驱动肿瘤浸润的免疫细胞进入肿瘤特异性IL-10Rhi状态。细菌利用这一点来增强肿瘤相关巨噬细胞产生IL-10，逃避肿瘤相关中性粒细胞的吞噬作用，并同时扩增和刺激预先存在的耗尽的肿瘤驻留CD8+ T细胞。这种有效的组合消除肿瘤，防止复发，并抑制多种肿瘤类型的转移。对人类样本的分析表明，IL-10Rhi|状态可能是人类肿瘤类型中普遍存在的特征。该研究揭示了细菌免疫疗法在实体瘤中双重挑战背后未解决的机制，并为肿瘤内免疫调节提供了一个框架。
2. 核心机制解析
IL-10R 迟滞效应
IL-10 通过 STAT3 正反馈回路诱导 IL-10R 高表达（IL-10Rhi），形成非线性迟滞特性。这种特性使肿瘤浸润免疫细胞（CD8+ T 细胞、巨噬细胞、中性粒细胞）维持 IL-10Rhi 状态，而正常组织因 IL-10 浓度不足无法触发该效应。
细菌的 “双重功能” 策略
免疫逃逸：DB1 通过诱导肿瘤相关巨噬细胞（TAM）分泌 IL-10，抑制肿瘤相关中性粒细胞（TAN）的迁移能力，避免被吞噬。
免疫激活：IL-10 选择性激活肿瘤驻留记忆 CD8+ T 细胞（TRM），恢复其杀伤功能，同时促进 PD-1+TIM-3+ TRM 细胞的增殖与效应分子分泌。
3. 实验验证
工程菌 DB1 的设计
通过氧敏感启动子（Phypo）和 LLO 蛋白表达，实现肿瘤特异性增殖与穿透，在 8 种小鼠模型中显著抑制肿瘤生长并降低转移率。
关键实验证据
中和 IL-10 或敲除 IL-10R 信号通路可完全消除 DB1 的治疗效果。
人类肿瘤样本分析显示，22/27 种肿瘤类型中 CD8+ T 细胞高表达 IL-10R，且 IL-10 可激活人源肿瘤浸润 T 细胞的细胞毒性基因。
4. 临床转化意义
精准治疗策略：基于 IL-10Rhi 状态筛选患者，结合工程菌作为活体递送载体，实现肿瘤内原位药物释放。
联合治疗潜力：与 PD-1 抑制剂联用可能增强疗效，且 IL-10Rhi 状态或可作为预后生物标志物。
5. 技术创新与局限
合成生物学应用：通过定量模型指导工程菌设计，揭示迟滞效应的数学特征，为理性设计提供框架。
未解决问题：IL-10R 迟滞的分子机制（如表观遗传调控）、在其他细胞类型中的普遍性，以及对免疫检查点抑制剂耐药肿瘤的适用性仍需进一步研究。
该研究通过阐明 IL-10R 迟滞效应的免疫调控机制，为细菌免疫疗法提供了理论突破，推动癌症治疗向 “精准调控” 方向发展。工程菌 DB1 的成功验证为实体瘤治疗提供了新型候选方案。定量合成生物学的典范：通过数学模型与实验结合，揭示 IL-10R 迟滞效应的非线性特征，为理性设计新一代合成细菌疗法提供理论框架。
