您当前的位置: 网站首页 > 公司动态 >抑制剂的分类

产品分类

联系方式

  • 联系人:吴海燕
  •  话:13651665725
  •  真:3001028570@qq.com
  •  箱:info@zzsrm.com
  •  机:13651665725
  •  址:上海市闵行区浦江镇联航路1588号产业大楼701室(手机 19921389057)

抑制剂的分类

2024-06-14

抑制剂是一类能够与生物大分子(例如蛋白质活性位点)特异性结合并阻断其功能的小分子化合物。这些化合物的分子量通常小于900道尔顿,可针对酶、受体或其他关键蛋白,阻断它们在疾病状态下的作用,如在癌症中阻止信号转导途径或在炎症过程中抑制细胞因子的活性。激动剂则是能与蛋白质(如受体)结合并激活其功能的小分子化合物。抑制剂和激动剂均是现代药物研究和开发中的核心成员,通过分子靶向策略,它们为治疗多种疾病研究提供了重要工具。

 

酶是生物体细胞产生的具有高度特异性和催化效能的蛋白质或RNA,正是因为酶的存在,生物体内的化学反应可以在极为温和的条件下高效特异地进行,酶促反应是生命存在的一种内在本质。

 

有些小分子能够与酶结合降低酶的催化活性,这类小分子称为酶的抑制剂(inhibitor)。根据与酶结合形式的不同,抑制剂分为可逆性抑制剂和不可逆抑制剂。可逆性抑制剂通过非共价键(氢键、离子键、范德华力和疏水作用等)与酶结合而引起酶活力降低或是丧失,可用物理方法去除抑制剂而使酶复活。不可逆抑制剂通过共价键与酶结合而引起酶活力降低或是丧失,不可用物理方法去除抑制剂而使酶复活。阿司匹林(Aspirin)可与环氧化酶(COX)活性中心氨基酸残基发生不可逆的共价反应,使环氧化酶乙酰化而丧失活性,是典型的不可逆抑制剂。

 

图1.可逆抑制剂作用示意图

 

根据与酶结合位点的不同,可逆性抑制剂又分为竞争性抑制剂、非竞争性抑制剂和反竞争性抑制剂。竞争性抑制(competitive inhibition)是指抑制剂与酶底物结构类似、结合位点相同,二者竞争性与酶结合,当抑制剂浓度远大于底物浓度时,主要产生酶-抑制剂复合物(EI),无法得到产物,酶促反应被抑制。磺胺类抗菌药物(SAs)就是典型的竞争性抑制剂,SAs与二氢叶酸合成酶底物对氨基苯甲酸(PABA)结构类似,当SAs体内浓度远大于PABA时,二氢叶酸合成酶底物结合位点便会被SAs占据,PABA无法被酶利用合成二氢叶酸,进而细菌的叶酸合成受阻,生长繁殖受到抑制。

 

非竞争性抑制(noncompetitive inhibition)是指抑制剂与酶的非活性部位结合,形成酶-抑制剂复合物(EI)后再与底物结合形成酶-底物-抑制剂复合物(ESI);或是酶与底物结合,形成酶-底物复合物(ES)后再与抑制剂结合形成酶-底物-抑制剂复合物(ESI),不管是哪种形成方式,得到的中间体ESI都无法分解形成产物,酶促反应被抑制。全球首款神经纤维瘤治疗药物司美替尼就是非 ATP 竞争性的 MEK1/2 抑制剂,司美替尼与ATP都可与MEK激酶结合,互不影响,但形成的ESI中间体无法分解生成产物,最终表现为酶活性受到抑制。

 

反竞争性抑制(uncompetitive inhibition)是指抑制剂只有在底物与酶结合形成底物-酶复合物(ES)之后才能与之结合形成酶-底物-抑制剂复合物(ESI),ESI无法分解形成产物,酶促反应被抑制。肼类化合物对胃蛋白酶的抑制作用,氰化物对芳香硫酸酯酶的抑制作用、L-苯丙氨酸和L-精氨酸等多种氨基酸对碱性磷酸酶的抑制作用都属于反竞争性抑制。

 

此外,还有变构抑制(allosteric inhibition),该类抑制剂与酶活性中心以外的某一部位特异结合,引起酶蛋白分子构象变化,导致活性位点处的结构改变,从而无法结合底物并催化反应。用于治疗斑块状银屑病,全球首款获批上市的TYK2抑制剂氘可来昔替尼就是一款变构抑制剂。

 

生物体内还有一类酶在细胞内合成或初分泌时只是酶的无活性前体,此前体物质称为酶原,能使无活性酶原转变为有活性酶的小分子化合物称为酶的激活剂(activator)。华领医药降糖创新药多格列艾汀就是全球首个葡萄糖激酶激活剂。

 

 

 

联系方式
手机:13651665725
二维码扫描访问